< Medaillen-Marathon für Tübinger Robotik-Forscher
20.05.2016

Wichtiger Schritt bei der Genexpression entschlüsselt

Max-Planck-Wissenschaftler aus Tübingen haben herausgefunden, wie Zellen den Abbau interner Botenmoleküle regulieren


Tübingen, 19.05.2016. Die Genexpression ist ein wichtiger Prozess in jeder Zelle. Dabei gibt es einen wichtigen Zwischenspieler – ein Molekül, das Boten-RNA genannt wird. Dieses Molekül muss von den Zellen nicht nur effizient gebildet, sondern auch wieder abgebaut werden. Passiert dies nicht, werden Zellfunktionen gestört. Nach fast zwei Jahrzehnten Forschung an einem bestimmten Schritt dieses Abbauprozesses, dem sogenannten “Decapping“, haben Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie in Tübingen nun geklärt, wie verschiedene Proteine dabei auf molekularer Ebene zusammenarbeiten. Diese Einsichten verbessern unser Verständnis wie Gene exprimiert werden und damit auch für die Rolle des “Decapping“ bei manchen Krebserkrankungen. Die Forschungsergebnisse wurden in der Zeitschrift Nature Structural & Molecular Biology veröffentlicht.Bei der Genexpression wird der Informationsgehalt der Gene, gespeichert in der DNA, in biologische Mechanismen übersetzt. Diese werden hauptsächlich von Proteinen ausgeführt. Die Boten-RNA ist quasi eine Abschrift der DNA und vermittelt diesen Informationstransfer. Damit die Zelle funktionsfähig bleibt, muss die Boten-RNA sehr schnell hergestellt, aber auch genauso effizient wieder abgebaut werden. Wenn eine bestimmte Boten-RNA zu lange in der Zelle verweilt, kann das zu Fehlregulationen in der Zelle und letztendlich zu Krankheiten führen. Die jüngste Forschung zur Molekularbiologie von Krebs hat sich daher intensiv damit auseinandergesetzt, wie die Zelle die Menge an Boten-RNA kontrolliert.

Im Gegensatz zu DNA, die ausschließlich in Form einer Doppelhelix vorkommt, können Boten-RNA-Moleküle sehr komplexe Strukturen annehmen. Außerdem hat Boten-RNA an jedem Ende spezielle Molekülgruppen, die die RNA vor der verfrühten Zerstörung schützen. Eine Schutzgruppe nennt sich „Schwanz“ (tail), die andere „Kappe“ (cap). Die Zelle hat Mechanismen entwickelt, um die Schutzgruppen wieder zu entfernen. Dadurch wird die Abbaugeschwindigkeit der Boten-RNA kontrolliert. Der Schwanz wird normalerweise zuerst abgebaut, danach die Kappe. Letzteren Prozess bezeichnet man auch als “Decapping“. Das “Decapping“ ist ein irreversibler Schritt und RNA-Moleküle ohne Kappe werden sehr schnell zerstört.

Während der letzten 17 Jahre haben Wissenschaftler versucht herauszufinden, wie das “Decapping“ auf molekularer Ebene abläuft und was die Auswirkungen auf die Genexpression sind. Es war bekannt, dass das “Decapping“ von einem enzymatischen Protein durchgeführt wird und dass viele weitere Proteine die Effizienz des Enzyms regulieren. Wie genau das funktioniert, warum das Enzym Dcp2, das hauptsächlich für das “Decapping“ verantwortlich ist, mit dem kleineren Dcp1 interagieren muss und wie die Proteine miteinander und mit der Boten-RNA interagieren, war bisher nicht klar. Ein Team aus Wissenschaftlern um Prof. Dr. Elisa Izaurralde hat nun gezeigt, wie diese Proteine auf molekularer Ebene zusammenwirken. Die Forscher haben den Proteinkomplex röntgenkristallographisch untersucht. Bei dieser Technik werden gebündelte Röntgenstrahlen auf ein kristallisiertes Protein gerichtet. Dadurch konnten die Forscher die atomare Struktur von Dcp1, Dcp2 und dem als Verstärker wirkenden Protein Edc1 aufklären. Es ist schon länger bekannt, dass Dcp2 eine sehr flexible Struktur hat. Welche Rolle das spielt, war allerdings lange unklar. Die Wissenschaftler konnten nun zeigen, dass diese Strukturflexibilität wichtig für die Regulation der Aktivität von Dcp2 ist. Dcp2 muss um 120° rotieren - eine gewaltige Strukturänderung für ein Protein. Diese Rotation wird erst dadurch stabilisiert, dass Dcp1 und Edc1 an das Protein binden und Dcp2 so in einem besonders aktiven Zustand halten. In diesem aktiven Zustand kann die Boten-RNA stärker an Dcp2 binden und das “Decapping“ so effizient durchgeführt werden.

Die Wissenschaftler haben die “Decapping“-Proteine von Spalthefen untersucht, einem verbreiteten Modellorganismus in der Molekularbiologie. Sehr wahrscheinlich läuft der Mechanismus aber auch beim Menschen sehr vergleichbar ab, da Menschen über sehr ähnliche Versionen von allen drei untersuchten Proteinen verfügen. Diese Einblicke in einen grundlegenden biologischen Prozess werden unser Verständnis der molekularen Genexpressionsmechanismen ein wichtiges Stück voranbringen.


Originalpublikation:
Valkov, E. et al. Structure of the Dcp2–Dcp1 mRNA-decapping complex in the activated conformation. Epub ahead of print. Nat Struct Mol Biol. 2016 May 16
doi:10.1038/nsmb.3232


Ansprechpartner:

Dr. Elisa Izaurralde
Tel.: +49 7071 601-1350
Mail: elisa.izaurralde(at)tuebingen.mpg.de

Nadja Winter
(Pressereferentin)
Tel.: 07071 601-444
Mail: presse-eb(at)tuebingen.mpg.de

 

 


Struktur des “Decapping“-Komplexes, aufgeklärt durch Röntgenkristallographie. Stabilisert durch Dcp1 und Edc1 macht die katalytische Untereinheit von Dcp2 eine Rotation um 120° durch. Durch die Interaktion der drei Proteine wird das Enzym in einen aktiven Zustand versetzt, der ein effizientes “Decapping“ der Boten-RNA ermöglicht. Eugene Valkov/Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie

Struktur des “Decapping“-Komplexes, aufgeklärt durch Röntgenkristallographie. Stabilisert durch Dcp1 und Edc1 macht die katalytische Untereinheit von Dcp2 eine Rotation um 120° durch. Durch die Interaktion der drei Proteine wird das Enzym in einen aktiven Zustand versetzt, der ein effizientes “Decapping“ der Boten-RNA ermöglicht. Eugene Valkov/Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie